Einer damaligen Mode folgend, gab er sich einen lateinischen Namen. Zunächst nannte er sich Johannes Molitoris. Später in Anlehnung an seine Geburtsstadt Johannes de Monteregio. Einige Jahrzehnte nach seinem Tod machten andere Astronomen daraus Regiomontanus.
Er erhielt seine Ausbildung an der Universität Wien und verbrachte später einige Jahre in Rom, wo er eine griechische Handschrift des Almagest ins Lateinische übersetzte.
Der Almagest galt eineinhalb Jahrtausende als Standardwerk der Himmelskunde. Auch Nicolaus Copernicus und Galileo Galilei nutzten eine von Regiomontanus übersetzte Ausgabe.
Regiomontanus beobachtete sehr präzise das Himmelsgeschehen und berechnete umfangreiche Tafeln, die Jahrzehnte im Voraus die Stellung von Mond und Planeten angaben.
Seine äußerst genauen Werke dienten unter anderem Christoph Columbus, Amerigo Vespucci und Vasco da Gama als Navigationshilfe bei ihren Expeditionen.
Der Astronom aus Königsberg beschäftigte sich auch mit einer Neufassung des Julianischen Kalenders. Dessen Schaltregel war zu ungenau, wie damals bereits bekannt war.
Während seiner Arbeiten an einem neuen Kalender starb er 1476 in Rom im Alter von nur vierzig Jahren – vermutlich an der Pest. Johannes Müller alias Regiomontanus wurde auf dem Campo Teutonico begraben, heute direkt neben dem Petersdom gelegen.