Dieser soll eines Tages seine männlichen Rechengehilfen kritisiert haben, indem er behauptete, sein Hausmädchen würde die Arbeiten besser erledigen als sie. Gesagt, getan: Er stellte Williamina Fleming ein und unterwies sie, Sternspektren zu analysieren. Damit war sie die erste in "Pickerings Harem", wie später die Gruppe von Frauen genannt wurde, die an der Sternwarte Berechnungen durchführte und Daten auswertete.

Williamina Fleming hat mehr als 10.000 Sterne katalogisiert. Bei der Auswertung von Fotoplatten entdeckte sie fast 60 Gasnebel und über 200 in ihrer Helligkeit veränderliche Sterne. Das bekannteste der von ihr entdeckten Objekte ist der Pferdekopfnebel – eine markante Dunkelwolke. Allerdings dauerte es einige Jahrzehnte, bis die Astronomen akzeptierten, dass dieser Fund dem ehemaligen Hausmädchen von Edward Pickering gelungen war. Zumeist wurde ihr Chef als Entdecker angegeben.

Die Quereinsteigerin, die nie eine akademische Ausbildung erhalten hatte, erlangte schließlich weltweit einen exzellenten Ruf und wurde vielfach geehrt. Zuletzt war sie als Kuratorin der Sammlung fotografischer Platten am Harvard-Observatorium tätig.

1911 ist Williamina Fleming im Alter von 54 Jahren gestorben.