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StartseiteForschung aktuellHoffnung gegen Resistente12.07.2002

Hoffnung gegen Resistente

Ribosomenstruktur und Antibiotika

<strong>Biotechnik. - Proteine, die elementaren Bausteine für jedes Lebewesen, aus denen Muskeln, Haut und Haare bestehen, werden in den Zellen von kleinen, kugeligen, aus zwei Untereinheiten bestehenden Organellen zusammengebaut, den im Querschnitt 20 Millionstel Millimeter messenden Ribosomen. Diese Ribosomen setzen in einer Art Tunnel von der Erbsubstanz DNA gelieferte Informationen in einen Proteinfaden um, der schließlich an einem Tunnelende des Ribosoms wieder zu Tage tritt. Dann beginnt sich der Faden, von Zufallskräften getrieben, zu drehen und zu winden, wobei er am Ende über seitliche Haftstellen zu einem stabilen dreidimensionalen Gebilde zusammen findet, einem Protein-Molekül. Wer die molekularen Details dieses Prozesses genau kennt, kann in wichtige Lebensprozesse eingreifen und zum Beispiel neue Antibiotika entwickeln. Mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse ist die Entschlüsselung solcher Details jetzt in einer deutsch-israelischen Kooperation gelungen.</strong>

Bei der Röntgen-Kristallstrukturbestimmung wird ein kleiner Kristall des Untersuchungsgegenstandes mit Röntgenlicht bestrahlt; aus der Intensität und Anordnung des dabei entstehenden Beugungsmusters lässt sich dann mit viel Know-how und Computerhilfe der atomare Aufbau des Kristalls entschlüsseln. Das Ganze setzt die Existenz von Ribosomen-Kristallen voraus, präzisen dreidimensionalen Stapeln von Ribosomen. Allein das, sagt Ada Yonath, Professorin und unter anderem Leiterin der Arbeitsgruppe für Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft in Hamburg, war eine große Herausforderung:

Sie können sich vorstellen, dass es nicht einfach ist, etwas so Komplexes zur Kristallisation zu bringen, und dann neigen die Kristalle wie alle lebende Materie im Röntgenstrahl zur Zersetzung - also, die sonst so guten Routineverfahren waren nichts für uns. Dann ist das Ribosom an sich schon instabil, es wird ja auch im Körper ständig ab- und aufgebaut - wir mussten es stabilisieren. Dabei mussten wir noch Freiheitsgrade für bewegliche funktionelle Gruppen lassen, wir wollten das Ding ja in Aktion sehen, aber nicht zuviel, es musste ja eine periodische Struktur sein, ein Kristall - das alles war und ist sehr trickreich. Nun, zwanzig Jahre Arbeit, und wir hatten es.

Die zwanzig Jahre Forschungsarbeit sind mutmaßlich glänzend angelegt, denn mit der Detailkenntnis von der Ribosomenstruktur lassen sich Strategien für neue Antibiotika entwickeln, was mit der zunehmenden Resistenz bakterieller Krankheitserreger gegenüber den einst bewährten Mitteln immer dringlicher wird. Dabei dürfen diese Antibiotika nur die Ribosomen der Krankheitserreger außer Gefecht setzen, nicht die in den Zellen des Menschen. Das ist möglich, weil die Ribosomen von Menschen und Mikroben bei aller Ähnlichkeit subtile Unterschiede aufweisen. Yonath:

Antibiotika sind wirklich clever, sie gehen da hin, wo die Action ist. Das cleverste, das wir gesehen haben, hat einfach die beweglichen Teile des Ribosoms zusammengeklebt - das schadet aber menschlichen Ribosomen genauso wie den bakteriellen. Es ist für neue Antibiotika aber sehr, sehr wichtig, diesen Mechanismus zu verstehen.

Andere Antibiotika mischen sich ein, wenn das Ribosom die Instruktionen zur Produktion eines Proteins lesen will. Tetracyclin wirkt in dieser Art, leider ist das Mittel mittlerweile häufig stumpf. Wieder andere Antibiotika verriegeln wichtige Passagen des Ribosoms. Yonath:

Es gibt eine ganze Gruppe, die Macrolide, der Hit am Ende des Jahrhunderts. Retromycin, zum Beispiel, das zielt nicht auf Action ab, sondern blockiert den Ribosomen-Ausgang. Das Ribosom hat ja einen Tunnel, in dem - geschützt - das neue Protein entsteht und wächst, und dann kann das nicht raus, das Retromycin versperrt den Ausgang. Leider hat sich gegen Retromycin eine Resistenz entwickelt, es bindet auch nicht bei allen Bakterien stark genug, aber es gibt viele Varianten des Mechanismus bei Bakterien und Menschen.

Über die Wirkung eines Antibiotikums können mitunter einzelne Atome entscheiden; durch die jetzt gewonne kristallographische Detailkenntnis können die Wissenschaftler auf dieser Ebene mitreden. Yonath:

Viele Mycine wie Retromycin haben unterschiedliche Hauptkomponenten, mal statt vierzehn kleinen Atomen fünfzehn oder sechszehn, dann sind da verschiedene kleine molekulare Hände und Haken, aber alle versperren sie den Ausgang. Das bringt die Protein-Synthese zum Stillstand. Das tötet das Bakterium nicht direkt, aber ohne Helfer und Nahrung geht es schließlich ein. Die Pharmaindustrie ist an der Hilfe Ada Yonaths und ihrer Kollegen denn auch hoch interessiert.

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