Es war vielleicht in einem mexikanischen Restaurant, wo David Julius, Professor an der University of California in San Francisco tapfer auf Chilis herumkaute. Und dabei kam ihm eine Idee: Könnte man nicht mit dem Stoff, der da gerade so höllisch im Mund brannte, den biologischen Rezeptor für Hitze identifizieren? Viel schneller und einfacher als durch Experimente mit dem eigentlichen physikalischen Reiz? Capsaicin heißt die Substanz, die Chili scharf macht, und Julius’ Kalkulation ging auf:
"”Als Molekularbiologen haben wir die Stelle an Nervenzell-Enden lokalisiert, das Protein, an dem Capsaicin andockt. Und wir haben gezeigt, dass dieses Protein ein sogenannter Ionenkanal ist.""
Ein Ionenkanal-Protein arbeitet wie ein Ventil. Es kann zwischen zwei räumlichen Strukturen hin und herschalten, ist entweder offen oder geschlossen. Und als Auslöser funktionierte in diesem Fall nicht nur Capsaicin, sondern eben auch Wärme. Julius:
"”Und wenn einer der beiden Reize, entweder der chemische oder die Temperatur dieses Protein aktiviert, dann öffnet sich der Ionenkanal, und Calciumionen können durch die Zellmembran in die Nervenzelle einströmen. Das erzeugt einen elektrischen Impuls, und das ist bekanntlich die Methode, wie Neuronen kommunizieren. Der Impuls geht dann zum Rückenmark und gegebenenfalls zum Gehirn.""
Und produziert dort die Empfindung "Hitze", egal ob eine dampfende Kartoffel oder eine kalte Chili im Mund steckt. Nachdem der Wärmerezeptor gefunden war, machte sich Julius auf die Suche nach einem Gegenstück für Kälte. Und dabei ging er nach dem gleichen Prinzip vor: Seit langem war bekannt, dass Menthol, zum Beispiel in den bekannten seefahrerfreundlichen Pastillen, ein Gefühl von Kühle im Mund erzeugt. Also würde ein Nervenzellprotein, das auf Menthol reagiert, höchstwahrscheinlich der gesuchte Kandidat sein. Im Jahr 2002 konnte Julius -gleichzeitig mit einem konkurrierenden Forscherteam- den Menthol- und Kälterezeptor identifizieren. Wiederum ein Ionenkanal, ein Ventil in der Nervenmembran. Das Protein bekam den schönen Namen TRPM8 verpasst. Obwohl die Funktionsweise des Rezeptors prinzipiell geklärt war: Die Sache musste am lebenden Objekt, im Tierversuch überprüft werden. Das Team um Julius produzierte zunächst sogenannte "Knock-out-Mäuse: Genetisch manipulierte Tiere, denen das TRPM8 kodierende Gen abgeschaltet wurde. Den Nagern fehlt also exakt der Menthol-Kälterezeptor, ansonsten funktionieren ihre Nervenzellen völlig normal. Und diese Versuchstiere zeigen tatsächlich das erwartete Verhalten. Julius:
"”Was wir herausgefunden haben: Die genmanipulierten Mäuse können zum Beispiel eine warme Sitzfläche nicht mehr von einer kalten unterscheiden, was normale Mäuse sehr gut können. Sie haben ein Problem mit der Kälteempfindung, werden von kalten Reizen nicht mehr abgeschreckt.""
TRMP8 ist dabei der entscheidende Faktor, das zeigte auch ein messtechnischer Ansatz: Die Forscher schlossen herauspräparierte Nervenfaserbündel aus den genveränderten Mäusen an einen elektronischen Verstärker an und setzen sie dann Kälte aus. Jan Siemens, Co-Autor der Studie:
"Und hier war halt das markante, dass in Wildtypen, also in nicht genetisch veränderten Mäusen, man kriegt einen sehr markanten Strom … und in den Knock-out-Mäusen, die diesen Ionenkanal nicht mehr haben, dort ist das Signal praktisch nicht mehr vorhanden.""
Weitere Forschungen, auch an den Knock-out-Mäusen, werden genauer zeigen, wie die verschiedenen Thermosensoren zusammenwirken. Zum Beispiel bei einer hochkomplexen Aufgabe wie der Körpertemperatur-Regelung.
"”Als Molekularbiologen haben wir die Stelle an Nervenzell-Enden lokalisiert, das Protein, an dem Capsaicin andockt. Und wir haben gezeigt, dass dieses Protein ein sogenannter Ionenkanal ist.""
Ein Ionenkanal-Protein arbeitet wie ein Ventil. Es kann zwischen zwei räumlichen Strukturen hin und herschalten, ist entweder offen oder geschlossen. Und als Auslöser funktionierte in diesem Fall nicht nur Capsaicin, sondern eben auch Wärme. Julius:
"”Und wenn einer der beiden Reize, entweder der chemische oder die Temperatur dieses Protein aktiviert, dann öffnet sich der Ionenkanal, und Calciumionen können durch die Zellmembran in die Nervenzelle einströmen. Das erzeugt einen elektrischen Impuls, und das ist bekanntlich die Methode, wie Neuronen kommunizieren. Der Impuls geht dann zum Rückenmark und gegebenenfalls zum Gehirn.""
Und produziert dort die Empfindung "Hitze", egal ob eine dampfende Kartoffel oder eine kalte Chili im Mund steckt. Nachdem der Wärmerezeptor gefunden war, machte sich Julius auf die Suche nach einem Gegenstück für Kälte. Und dabei ging er nach dem gleichen Prinzip vor: Seit langem war bekannt, dass Menthol, zum Beispiel in den bekannten seefahrerfreundlichen Pastillen, ein Gefühl von Kühle im Mund erzeugt. Also würde ein Nervenzellprotein, das auf Menthol reagiert, höchstwahrscheinlich der gesuchte Kandidat sein. Im Jahr 2002 konnte Julius -gleichzeitig mit einem konkurrierenden Forscherteam- den Menthol- und Kälterezeptor identifizieren. Wiederum ein Ionenkanal, ein Ventil in der Nervenmembran. Das Protein bekam den schönen Namen TRPM8 verpasst. Obwohl die Funktionsweise des Rezeptors prinzipiell geklärt war: Die Sache musste am lebenden Objekt, im Tierversuch überprüft werden. Das Team um Julius produzierte zunächst sogenannte "Knock-out-Mäuse: Genetisch manipulierte Tiere, denen das TRPM8 kodierende Gen abgeschaltet wurde. Den Nagern fehlt also exakt der Menthol-Kälterezeptor, ansonsten funktionieren ihre Nervenzellen völlig normal. Und diese Versuchstiere zeigen tatsächlich das erwartete Verhalten. Julius:
"”Was wir herausgefunden haben: Die genmanipulierten Mäuse können zum Beispiel eine warme Sitzfläche nicht mehr von einer kalten unterscheiden, was normale Mäuse sehr gut können. Sie haben ein Problem mit der Kälteempfindung, werden von kalten Reizen nicht mehr abgeschreckt.""
TRMP8 ist dabei der entscheidende Faktor, das zeigte auch ein messtechnischer Ansatz: Die Forscher schlossen herauspräparierte Nervenfaserbündel aus den genveränderten Mäusen an einen elektronischen Verstärker an und setzen sie dann Kälte aus. Jan Siemens, Co-Autor der Studie:
"Und hier war halt das markante, dass in Wildtypen, also in nicht genetisch veränderten Mäusen, man kriegt einen sehr markanten Strom … und in den Knock-out-Mäusen, die diesen Ionenkanal nicht mehr haben, dort ist das Signal praktisch nicht mehr vorhanden.""
Weitere Forschungen, auch an den Knock-out-Mäusen, werden genauer zeigen, wie die verschiedenen Thermosensoren zusammenwirken. Zum Beispiel bei einer hochkomplexen Aufgabe wie der Körpertemperatur-Regelung.