Er war erst Anfang zwanzig, als seine Musikerlaufbahn als Operndirigent begann.
1946 debütierte Georges Prêtre an der Oper von Marseille, der Schüler von André Cluytens avancierte dann schnell zu einem der bedeutendsten französischen Dirigenten nach dem Zweiten Weltkrieg.
In seiner langen Karriere dirigierte Prêtre an fast allen großen Opernhäusern u.a. in Covent Garden, an der Mailänder Scala, der Wiener Staatsoper und an der Metropolitan Opera in New York.
Maria Callas schätzte Prêtre sehr, Aufnahmen von Bizets "Carmen" und von Puccinis "Tosca" haben in den 1960er Jahren ihre Zusammenarbeit eindrucksvoll dokumentiert. Der vielfach ausgezeichnete und hochdekorierte Orchesterleiter alter Schule leitete auch regelmäßig namhafte Sinfonieorchester in Europa und Amerika, unter anderem die Berliner und die Wiener Philharmoniker.
Er galt als Spezialist für die französische Musik des 20. Jahrhunderts, die Uraufführung der einaktigen Oper "La Voix humaine" von Francis Poulenc 1959 unter seiner Leitung fand größte Beachtung.
Bis ins hohe Alter stand Prêtre am Pult, im Oktober 2016 dirigierte mit über 92 Jahren ein letztes Mal die Wiener Symphoniker im Musikverein.