Er spielte in Kinofilmen mit, ebenso wie in vielen Fernsehproduktionen und in der Netflix-Serie „Dark“. Für seine Rolle als ehemaliger Kanzler Brandt in „Im Schatten der Macht“ gewann er eine Goldene Kamera als bester deutscher Schauspieler.

Mendl hatte zudem Rollen in Serien wie "Der Alte", "Tatort" und der ZDF-Reihe "Frühling". Er spielte auch in Kinofilmen wie "Der Untergang" und "Barfuss" . Auch auf der Theaterbühne stand Mendl lange Jahre. Im Dokudrama "Karol Wojtyla" spielte er Papst Johannes Paul II. und im Drama "Die Gustloff" einen Kapitän.

Erst spät kam Mendl zum Film. Da habe er wahnsinnig Glück gehabt, sagte er der Deutschen Presse-Agentur in einem Interview im Jahr 2019. In Fernsehfilmen spielte er durchaus den TV-Charmeur. Aber Mendl fand, er sei kein strahlender Liebhaberheld. "Sondern ich bin ein Charakterheld. Ich spiele die schweren, auch die bösen Rollen."

In den vergangenen Jahren war Michael Mendl mehrfach an Krebs erkrankt.