Mit ihren einfühlsamen Interpretationen empfahl sich Edith Mathis viele Jahre als ideale Solistin in den Passionen von Bach und als Idealdarstellerin für die bedeutenden Mozartpartien. Aber auch als Ännchen in Webers "Freischütz" oder als Sophie in Richard Strauss‘ "Rosenkavalier" setzte die Sopranistin dank der Klangschönheit und ihrer mädchenhaften Ausstrahlung Maßstäbe.
Ihr Debüt gab die Schweizerin 1956 als zweiter Knabe in der "Zauberflöte" am Stadttheater ihrer Heimatstadt Luzern. Erstmals größere Partien übernahm sie am Opernhaus Zürich.
Ihre internationale Karriere begann 1959 als Mitglied des prominenten Ensembles der Kölner Oper, wo sie im Laufe von vier Jahren unter der Obhut ihres Intendanten Oscar Fritz Schuh und des Generalmusikdirektors Wolfgang Sawallisch ihr Rollenspektrum wesentlich erweiterte. 1963 wechselte Edith Mathis ins Ensemble der Deutschen Oper Berlin. Hier feierte sie große Erfolge als Mozartsängerin und beeindruckte auch in der viel beachteten Uraufführung von Hans Werner Henzes Oper "Der junge Lord".
Ab Anfang der 1960er Jahre war Edith Mathis zudem ein gefragter Gast an den Opernbühnen in Hamburg, München, Wien und Paris sowie bei den Festspielen in Salzburg und Glyndebourne. Ihr amerikanisches Debüt gab Edith Mathis 1970 als Pamina an der New Yorker Met. Sehr verdient machte sie sich auch als Liedinterpretin und Konzertsängerin. Karl Böhm, Herbert von Karajan, Wolfgang Sawallisch, Karl Richter und Rafael Kubelik zählen zu den wichtigsten Dirigenten der Künstlerin, die sich 2001 von der Bühne verabschiedete. Am 11. Februar wurde die Sopranistin 80 Jahre alt.