Ihr einziger Raumflug war an Bord der Raumfähre Columbia Anfang 2003. Während der zweiwöchigen Mission führte sie unter anderem Experimente zum Pflanzenwachstum in der Schwerelosigkeit durch. Sie habe, so teilte sie in einer letzten E-Mail an ihre Familie mit, zwar meist im Labor gearbeitet – ohne Blick auf die Erde. Aber wann immer möglich, habe sie aus den Fenstern im Shuttle gesehen – und der Anblick unseres Planeten sei einfach herrlich.
Laurel Clark erreichte tragische Berühmtheit, weil sie während der Rückkehr zur Erde mit ihrer Digitalkamera Aufnahmen im Cockpit gemacht hatte. Das einige Minuten lange Video zeigt die Menschen an Bord geradezu unbeschwert. Die Besatzung scherzt über die wieder zu spürende Schwerkraft und staunt über die Gluthitze vor den Fenstern. Das sei wie im Hochofen, meint Kommandant Rick Husband, und man wolle jetzt definitiv nicht draußen sein.
Vier Minuten nach dem Ende des Videos drang das glühend heiße Plasma durch einen Riss an einer Flügelkante ins Innere der Raumfähre ein. Die Columbia brach auseinander und die sieben Menschen an Bord kamen ums Leben. Laurel Clark wurde nur 41 Jahre alt. Ihre Kamera hat den Absturz nahezu unbeschädigt überstanden. Einen Monat nach dem Unglück veröffentlichte die NASA das bewegende Video.