Als Jugendliche konnte sie bereits Griechisch, Latein und die Sprache der Azteken und schrieb anmutige Verse.

Mit 16 Jahren kam sie in Mexiko-Stadt an den Hof der Vizekönigin, die die begabte junge Frau intensiv förderte. Juana Inés de la Cruz verfasste dort zahlreiche Auftragsarbeiten für Hof und Kirche. Nebenher machte sie physikalische und chemische Experimente und beschäftigte sich mit dem Aufbau des Kosmos.

Im Alter von 20 Jahren trat sie in ein Kloster ein. Auch dort widmete sie sich ihren Studien. Ihre Bibliothek umfasste rund 4.000 Werke und sie soll auch ein Teleskop, eine Sonnenuhr und Winkelmessinstrumente zur Beobachtung des Himmels gehabt haben.

In einigen ihrer erhaltenen Verse geht es um Sonnen- und Mondfinsternisse, die Bewegung der Planeten und die große Entfernung der Sterne.

Da sie sich viel mit "weltlichen" Dingen befasste und sich vehement für die Bildung von Frauen aussprach, geriet Juana Inès de la Cruz immer wieder mit den Kirchenoberen aneinander.

Schließlich haben sie sie gezwungen, ihre Bücher und Instrumente zu verkaufen. Ein Jahr später, 1695, ist die Frau, die keine Astronomin sein durfte, im Alter von 46 Jahren an der Pest gestorben – sie hatte sich bei der Pflege von Kranken angesteckt.