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StartseiteForschung aktuellDie Suche nach dem Wirkstoff gegen das nächste Coronavirus02.04.2020

Nach SARS-CoV-2 Die Suche nach dem Wirkstoff gegen das nächste Coronavirus

Im Kampf gegen das Coronavirus werden alte Medikamente aus der Schublade geholt oder Wirkstoffe umgewidmet. Studien sollen klären, ob das wirklich hilft. Währenddessen arbeiten deutsche Forscher schon an Wirkstoffen, die nicht nur SARS-CoV-2, sondern auch das nächste neue Coronavirus stoppen sollen.

Von Volkart Wildermuth

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Die Grafik zeigt drei Varianten eines Coronavirus wie des 2020 zur Pandemie gewordenen SARS-CoV-2. (picture alliance/dpa/Maximilian Schönherr)
Drei Varianten des Coronavirus 2020 (picture alliance/dpa/Maximilian Schönherr)
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"Ich gehe in unser Labor", sagt Dr. Linlin Zhang - und schwenkt mit der Kamera ihres Handys durch den Raum. "An diesem Laborplatz dort sehen Sie gerade meinen Kollegen bei der Arbeit. Da ist der Schüttler, vielleicht können sie das hören. Der rüttelt die Bakterienkulturen. Die E. coli-Bakterien darin enthalten ein Gen des neuen Coronavirus. Damit können wir dessen Eiweiß produzieren."

Konkret geht es um die sogenannte Hauptprotease, ohne die sich das neue Coronavirus nicht vermehren kann. Dr. Linlin Zhang will dieses Viren-Eiweiß mit maßgeschneiderten Wirkstoffen blockieren. Hier im Labor am Institut für Biochemie der Universität Lübeck stellt die Forscherin erst einmal große Mengen der Protease her.

Hochreines Eiweiß wird benötigt

Das ist im Übrigen ungefährlich: In Lübeck hantiert man gar nicht mit Virenkulturen, sondern nur mit einem einzelnen Gen. Das mit dieser Erbinformation hergestellte Eiweiß reinigt Linlin Zhang über viele, viele Schritte. Mit Hilfe der E.coli-Bakterien erhält sie am Ende ein kleines Röhrchen mit einer konzentrierten Lösung der SARS-CoV-2 Protease.

Coronavirus (imago / Science Photo Library)Alle Beiträge zum Thema Coronavirus (imago / Science Photo Library)


 "Wir brauchen wirklich hochreines Eiweiß ", erklärt die Biochemikerin: "Dann kommt ein Wirkstoffkandidat dazu, und diese Kombination wird dann über Nacht von einem Roboter kristallisiert. Unter dem Mikroskop sieht das aus wie ein Salzkristall." 

Die innere Schönheit der Kristalle kann man aber nicht bei Licht erkennen, dafür braucht es harte Röntgenstrahlung. Deshalb fährt Linlin Zhang mit ihren Kristallen zu großen Synchrotronen nach Hamburg oder Berlin. Wenn sie zurückkehrt sind die Kristalle weg, dafür hat sie Daten: eine atomgenaue 3D-Darstellung der Bindung des Wirkstoffs an die Virenprotease.

Suche nach Schwachpunkten der Coronaviren

Die ist das Spezialgebiet von Professor Rolf Hilgenfeld, der die Arbeitsgruppe in Lübeck leitet. Beim SARS-Ausbruch 2003 hat der Biochemiker begonnen, nach Schwachpunkten der Coronaviren zu suchen. Schnell konzentrierte er sich auf die Haupt-Protease, weil die für die Viren so wichtig ist. 

Coronaviren haben Kombi-Gene: Sie bringen die Zellen, die sie infiltrieren, in einem Rutsch dazu, viele Eiweißbestandteile des Erregers auf einmal zu produzieren. Dann müssen die Virus-Bausteine aber auseinandergeschnitten werden, und dafür ist die Haupt-Protease zuständig. Wird sie von einem Wirkstoff blockiert, können keine neuen Virenpartikel mehr entstehen. Rolf Hilgenfeld begann nach solchen Wirkstoffen gegen die SARS-Protease zu suchen. 

"Aber damals gab es dann ungefähr zwei Jahre nach dem Ende der SARS-Epidemie nicht mehr genügend Forschungsgelder. Und viele Leute glaubten, dass dieses Virus sowieso nie zurückkommt. Die lagen sehr falsch, wie man jetzt sieht." 

Antivirale Wirkstoffe entwickeln

Rolf Hilgenfeld arbeitete dennoch weiter an der Sache, vor allem aber weitete er seinen Blick. Denn nicht nur Coronaviren, sondern auch die viel verbreiteteren Enteroviren benötigen eine Protease - und die sieht auf atomarer Ebene sehr ähnlich aus. Zu den Enteroviren gehören neben Schnupfenerregern auch die Erreger der Kinderlähmung, von bestimmten Herzentzündungen und der Mundfäule, die in China bei Kindern ein großes Problem ist.

"Und das ist natürlich ein Markt. Das ist das Konzept, diese Breitspektrum antiviralen Wirkstoffe zu entwickeln, um ein Pharma-Unternehmen ins Boot zu bekommen. Und dann diese Wirkstoffe zu einem Medikament zu entwickeln. Die Idee ist, dass wir die Proteasen von Coronaviren und von Enteroviren, die gewisse Gemeinsamkeiten haben, das begrenzt sich allerdings auf das katalytische Zentrum, auf das Herz dieses Enzyms, dass wir die gleichermaßen gut blockieren können durch Wirkstoffe."

Futter für die Protease

Dieses Herz der Protease ist ein Spalt auf ihrer Oberfläche, in die jeweils bestimmte Aminosäurekombinationen genau hineinpassen und dann eben zerschnitten werden. Sie sind sozusagen das Futter der Protease.

Die Forscher in Lübeck entwerfen ganz ähnliche Amniosäurekombinationen, stabilisieren sie aber über chemische Änderungen. So sind die Wirkstoffe für die Protease unverdaulich, sie bleiben im Spalt stecken und legen das Enzym lahm. Protease in Bakterien herstellen, gründlich auf reinigen, kristallisieren und anhand der 3-D Bilder den Wirkstoff noch besser an den entscheidenden Spalt der Protease anpassen. Das war die Laborroutine von Linlin Zhang, bevor die COVID-19 Pandemie begann. Dann wurde alles deutlich hektischer.

"Seit ich das Gen des neuen Virus bekommen habe, arbeite ich von morgens neun bis um ein Uhr nachts ", erklärt Zhang am Ende des virtuellen Laborrundgangs. "Wir haben unseren besten Wirkstoff schon gegen die Protease des neuen Coronavirus getestet und gegen die der SARS- und MERS-Viren. Und gegen alle ist er sehr aktiv." 

Wirkstoff als Spray für die Lungen

Nicht nur in Lübeck wird an den Wirkstoffen geforscht. Rolf Hilgenfeld arbeitet mit Kollegen, die die Wirkstoffe nicht nur an der isolierten Protease erproben, sondern an vermehrungsfähigen Viren im Hochsicherheitslabor.

"Wir haben sie auch getestet gegen das neue Virus in menschlichen Lungenzellen. Das wurde von Kooperationspartnern in Marburg durchgeführt. Und da ist unsere beste Substanz auch aktiv. Ein Tiermodell für das neue Virus gibt es ja noch nicht, obwohl viele Leute an der Entwicklung arbeiten. Sobald es verfügbar ist, werden wir dann auch in diesem Tiermodell testen."

Das ist wichtig, um mögliche Nebenwirkungen abschätzen zu können. Vorversuche zeigen jedenfalls, dass sich der Wirkstoff als Spray in großen Mengen in die Lungen von Mäusen bringen lässt.

Rolf Hilgenfeld und seine Kollegen sind jetzt Mitglied in einem Kooperationsverbund von öffentlichen Instituten und Pharmafirmen, der Medikamente gegen COVID-19 vom Labor ins Krankenhaus bringen will. Bis die Lübecker Wirkstoffe allerdings bereit sind für klinische Studien an Patienten, dürfte noch Zeit vergehen. Bis dahin ist der COVID-19 Ausbruch vielleicht schon überstanden. Aber Rolf Hilgenfeld hofft, dass seine Forschung weiter finanziert wird, um vorbereitet zu sein für das nächste neue Coronavirus.

"Wir haben unsere Breitbandinhibitoren so entworfen, dass die sogar auch Fledermaus-Coronaviren stoppen. Und wenn dann der nächste Coronaviren-Ausbruch durch eine Übertragung von Fledermäusen zustande kommt, wie das ja dieses Mal wahrscheinlich auch der Fall war, dann haben wir eine gute Chance, die gleich zu stoppen. Aber wir müssen natürlich mit der Entwicklung dann soweit sein."

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