Lewis schaffte den Durchbruch in den Vereinigten Staaten in den 80er-Jahren als Stand-up-Comedian mit einem bissigen und schwarzen Humor. Einem breiteren Publikum wurde er durch seine Rolle in "Robin Hood – Helden in Strumpfhosen" von Mel Brooks Anfang der 90er bekannt, wo Lewis Prinz John spielte. Auch trat er immer wieder in der Erfolgsserie "Lass es, Larry!" auf. In der seit 2000 laufenden Impro-Sitcom hatte Lewis eine Nebenrolle als zynisch-neurotischer Komiker, der eine fiktive Version seiner selbst spielt. Neben TV-Serien drehte er auch Spielfilme wie die Western-Parodie "Wagons East" (1994) und "Leaving Las Vegas" (1995) an der Seite von Nicolas Cage.