Graham war gerade erst von einer Reise aus der Ukraine zurückgekehrt, wo er den ukrainischen Präsidenten Selenskyj getroffen hatte. Der Senator war ein scharfer Kritiker Russlands. Zuletzt hatte er im US-Senat eine Einigung auf neue Sanktionen gegen Moskau wegen des Kriegs gegen die Ukraine ausgehandelt. Auch it Blick auf den Iran vertrat Graham außenpolitisch eine harte Linie.

Graham wurde 1994 erstmals in das US-Repräsentantenhaus gewählt. 2002 zog er für den Bundesstaat South Carolina in den Senat ein und wurde seitdem drei Mal wiedergewählt. 2015 bewarb er sich um die Präsidentschaftskandidatur der Republikaner, zog seine Bewerbung aber noch vor den Vorwahlen wegen schlechter Umfrageergebnisse zurück.

Nach dem ersten Wahlsieg von US-Präsident Trump, trat Graham - entgegen früherer Aussagen - als überzeugter Unterstützer auf. Mit Blick auf den Umgang mit Russland scheute er einen offenen Konflikt mit ​Trump. Allerdings kritisierte er dessen Entscheidung, etwa 1.500 seiner Anhänger zu ​begnadigen, die am 6. Januar 2021 das US-Kapitol angegriffen hatten.

Trump würdigte Graham auf seiner Plattform als einen der großartigsten Menschen, den er kenne, und als einen amerikanischen Patrioten.

Graham war zuletzt Vorsitzender des Haushaltsausschusses des Senats. Mehrfach war er bei der Münchner Sicherheitskonferenz zu Gast. Mit Trumps Unterstützung wollte Graham bei den Zwischenwahlen im November das fünfte Mal für den Senat kandidieren.