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StartseiteForschung aktuellZellen statt Mäuse22.03.2018

Medizinisches BotoxZellen statt Mäuse

Botox kommt aus medizinischen Gründen zur Linderung schmerzhafter Krampfzustände und bei einigen Formen des Schielens und der Migräne zum Einsatz. Für Tests mit diesem Medikament sterben in Europa pro Jahr bis zu 400.000 Mäuse. Aber das ändert sich allmählich, weil immer mehr Firmen Zellkulturtests einsetzen.

Von Volkart Wildermuth

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Labormaus (Symbolfoto) (imago / Westend61)
Weil Botulinumtoxine (kurz: Botox) extrem giftig sind, muss die Medikamentenproduktion genau überwacht werden. Das ging bislang nur, in dem man ihre Wirkung an Tieren erprobte. (imago / Westend61)
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Hier an der Universität Potsdam wird die Konzentration von Botulinumtoxin gemessen. Und dennoch ist weit und breit keine Labormaus zu sehen. Prof. Gerhard Püschel ist Mediziner und Biochemiker. [*] Er wollte wissen, wie bestimmte Nahrungsmittel die Aktivität von Nervenzellen beeinflussen. Also entwickelte er einen Test, der sichtbar macht, wie gut Nervenzellen arbeiten, wie viele Botenstoffe oder Überträgersubstanzen sie ausschütten.

"Wir haben ein Enzym, was Lichtblitze produziert, das kennen sie aus dem Glühwürmchen, aus den linden Sommernächten. Und dieses Enzym haben wir so verändert, dass es in kleinen Vesikeln, in Bläschen in der Zelle ist, aus denen die Überträgersubstanzen freigesetzt werden."

Botulinumtoxin ist hochgiftig

Das Messgerät zählt diese Lichtblitze. Sind es viele, geht es den Nervenzellen gut. Blitzt es kaum, sind die Zellen geschädigt. Entscheidend ist, dass hier nicht nur eine Probe begutachtet wird. In sogenannten Mikrotiterplatten wachsen die Nervenzellen in 96 rasterförmig angeordneten Vertiefungen. So können die Wissenschaftler viele verschiedene Verdünnungen eines Stoffes zu den Nervenzellen geben und dann dessen Gefährlichkeit über die Lichtblitze abschätzen. Vor einigen Jahren hörte Gerhard Püschel, wie viele Tiere in der Botulinumtoxinprüfung eingesetzt werden und dachte direkt an seinen Test. Das Bakteriengift blockiert nämlich in der Nervenzelle genau die Freisetzung der Botenstoffe, die das Flackern verursacht.

"Wenn Botulinumtoxin nun die Freisetzung der Überträgersubstanz hemmt, dann hemmt es auch die Freisetzung dieses Lichtblitze produzierenden Enzyms. Und damit kann man messen, wenn es nicht mehr freigesetzt wird, dass das Botulinumtoxin gewirkt hat."

Der Rückgang der Blitzfrequenz wäre damit ein Maß für die Konzentration des Giftes. Soweit die Theorie. Doch zunächst musste der Test an die neue Aufgabe angepasst werden. Für die Arbeit im Labor bedeutete das eine ziemliche Umstellung.

Botox kommt aus medizinischen Gründen zum Einsatz

"Die Mitarbeiter, die mit dieser Substanz umgehen, müssen eine Ganzkörperschutzkleidung tragen. Die tragen natürlich Handschuhe, sie tragen Masken, damit sie's nicht einatmen können und hinterher werden alle Abfälle biologisch inaktiviert durch Erwärmen, wobei das Botulinumtoxin zerstört wird."

Inzwischen ist aber klar: Der Lichtblitztest misst die Konzentration von Botulinumtoxin sehr genau. Den nächsten Schritt der Testentwicklung kann eine Universität alleine aber nicht finanzieren. Gerade weil das Gift so gefährlich ist, fordert das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte für die Zulassung große Vergleichsstudien, die über Jahre laufen. Sie müssen sicherstellen, dass ein Zelltest unter allen Bedingungen exakt die gleichen Ergebnisse liefert, wie der etablierte LD50-Tierversuch. Der ist im Übrigen nur erlaubt, weil es sich nicht um ein Kosmetikum, sondern um ein Medikament handelt. Botulinumtoxin wird in der Therapie unter anderem zur Linderung schmerzhafter Krampfzustände, bei bestimmten Formen des Schielens und der Migräne eingesetzt. Die Anwendung in der kosmetischen Medizin dürfte aber den größten Markt darstellen. Die wichtigsten Hersteller nehmen die Kritik der Tierversuchsgegner ernst und haben bereits Millionen investiert und eigene Zellkulturtests entwickelt, die maßgeschneidert für ihre jeweiligen Produkte sind. Die Verfahren der größten Produzenten Allergan und Merz sind bereits zugelassen. Auf Anfrage schrieb Merz:

"Die Anerkennung des Zelltests bezieht sich auf die Testung der Produkte, also auf die Freigabe von Xeomin und Bocouture sowie entsprechende Stabilitätstests. Diese machen rund 95 Prozent aller Versuche an Mäusen aus, auf die wir somit verzichten können. Der eigentliche Wirkstoff wird aufgrund der höheren Konzentration zunächst weiter mit dem LD50 getestet. Wir haben aber den Zelltest für die Wirkstofftestung bereits angepasst und validieren ihn gerade dafür. Langfristig sollen so die Tierversuche vollständig ersetzt werden."

Hoffnung auf ein allgemeines Testverfahren 

Auch die anderen Hersteller arbeiten an eigenen Tests. Gerhard Püschel hofft, dass sie sich an ihn wenden, denn die bisherigen Zellkulturverfahren erfassen alle nur eine Form des Botulinumtoxins.

"Und es gibt acht unterschiedliche. Und theoretisch sollte unser Test alle acht unterschiedlichen Formen gleich gut erfassen können."

Würde ein allgemeines Testverfahren zugelassen, könnten es alle Unternehmen einsetzen. Noch ist unklar, ob die Universität Potsdam hierfür Partner in der Industrie findet. Fest steht aber: Der LD50 wird bei der Produktion von Botulinumtoxin nach und nach ersetzt werden und das sollte sich schon bald in den Tierversuchszahlen widerspiegeln.

"Ich denke wir sind auf einem sehr, sehr guten Weg."


[*] Anders als im Manuskript zunächst bezeichnet, ist Gerhard Püschel Mediziner und Leiter des Lehrstuhls Biochemie der Ernährung der Uni Potsdam, aber kein Ernährungsmediziner.

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