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Auf der Suche nach der unbekannten Krankheit

Mithilfe von Hochleistungssequenzierern können seltene Gendefekte aufgespürt werden

Von Marieke Degen

Zurzeit sind etwa 3000 monogene Krankheiten bekannt.
Zurzeit sind etwa 3000 monogene Krankheiten bekannt. (picture alliance / dpa / Matthew Fearn)

Medizin.- Manchmal reicht eine einzige Mutation in einem einzelnen Gen, um eine schwere Krankheit auszulösen – zum Beispiel Mukoviszidose. Sogenannte monogene Krankheiten zu diagnostizieren, ist oft sehr zeitaufwendig. Doch das könnte sich ändern: Hochleistungszequenzierer erlauben es, das menschliche Erbgut in Windeseile auszulesen.

"Siebe ist zehn, er ist ein fröhlicher Junge. Er geht sehr gerne zur Schule, und er spielt gern mit anderen Kindern, am liebsten draußen."

Eric van Hoof zieht sein Smartphone aus der Tasche, scrollt durch die Fotos. Siebe in ein Handtuch gewickelt, seine nassen Haare stehen wild vom Kopf ab. Siebe mit seiner Mutter auf dem Spielplatz, mit einem Becher Pudding in der Hand.

"Wenn Sie ein Bild von Siebe sehen, würden Sie sagen: Ein ganz normales Kind. Aber er ist kein normales Kind."

Siebe kann nicht richtig essen, höchstens mal einen Sojapudding. Als er klein war, mussten ihm die Ärzte den halben Darm entfernen. Bis heute wird er über eine Sonde in der Bauchdecke ernährt. Und: Siebe ist auf dem geistigen Stand eines Vierjährigen. Er braucht klare Strukturen. Deshalb haben die van Hoofs einen Wochenplan, in dem sie alles genau eintragen: Von wann bis wann ist Schule. Wann gehen wir einkaufen, wann besuchen wir die Oma. Abweichungen machen Siebe Angst.

"Ja, das sind schon autistische Züge. Siebe ist aber kein Autist, er ist sehr sozial, fragt ständig: 'Wie geht’s dir? Wie fühlst du dich, kann ich dir helfen?' Siebe ist sehr hilfsbereit – er ist einfach ein ziemlich lieber Kerl."

Die Kinderärzte hatten schon früh den Verdacht, dass eine Genmutation für Siebes Probleme verantwortlich ist. Ein einzelner Gendefekt, der Siebes Entwicklung von Anfang an beeinträchtigt hat. Die Kinderärzte schicken die van Hoofs ans Zentrum für Humangenetik am Universitätsklinikum Nimwegen, zum Genetiker Han Brunner. Das war im Jahr 2005, Siebe war damals vier.

"Wir haben alles gemacht, was damals möglich war. Wir haben uns die Chromosomen angeschaut, einzelne Gene untersucht, von denen wir dachten, dass sie vielleicht etwas mit Siebes Problemen zu tun haben könnten. Aber wir haben nichts gefunden. "

Im Moment sind um die 3000 monogene Krankheiten bekannt. Die Ärzte kennen die Symptome, und den verantwortlichen Gendefekt. Mukoviszidose gehört dazu, die spinale Muskelatrophie, und auch viele Formen von geistiger Behinderung. Genetiker schätzen aber, dass es noch viel mehr von diesen Krankheiten gibt. Monogene Erkrankungen, die manchmal nur eine Handvoll Menschen betreffen, und deren genetische Ursache noch im Dunkeln liegt. Siebe scheint so eine Krankheit zu haben, und er ist nicht allein: In Belgien gibt es noch ein zweites Kind, mit denselben Symptomen.

Das Problem war nur: sie hatten für beide Kinder keine Diagnose. Die Ungewissheit war schwer für die van Hoofs. Sie wollten wissen, ob sie eine zweite Schwangerschaft riskieren können. Dafür müssten sie aber wissen, ob sie den Gendefekt an Siebe vererbt haben – oder ob es sich um eine neue Mutation in seinem Erbgut handelt. Und das konnte ihnen keiner sagen.

"Eigentlich wollten wir immer zwei oder drei Kinder haben. Aber wir haben uns nicht getraut. Ein zweites Kind wie Siebe, das wäre nicht fair – nicht dem Kind gegenüber, und auch nicht uns selbst gegenüber. Doch die Ärzte konnten uns nicht sagen, wie hoch das Risiko dafür ist. Das war sehr hart."

Jahrelang können Han Brunner und seine Kollegen nicht wirklich viel machen. Bis eine neue Ära der Genomsequenzierung anbricht – das Next Generation Sequencing, mit neuen Hochleistungssequenzierern und Analysesoftware. Genetiker können jetzt alle 30.000 Gene auf einmal sequenzieren, und das mit relativ geringem Aufwand.

"Ich habe sofort an Siebe gedacht. Solche Kinder vergisst man nicht."

Die Nimweger sind mit die ersten weltweit, die Familien wie den van Hoofs eine komplette Gensequenzierung anbieten. Im Oktober 2010 nehmen sie eine Blutprobe von Siebe und seinen Eltern, und Blutproben von der Familie aus Belgien.

"Wir haben alle Gene von Siebe und von seinen Eltern sequenziert, und auch von dem belgischen Jungen und seinen Eltern. Das dauert natürlich. Danach haben unsere Bioinformatiker die Daten analysiert: Sie haben alle Gensequenzen miteinander verglichen, also bei jedem Gen geschaut, ob es Unterschiede zwischen Eltern und Kindern gibt."

Joris Veltman ist Molekulargenetiker, er hat die Diagnostik mit entwickelt. Vier Monate später haben sie das Ergebnis.

"Wir haben ziemlich schnell eine Mutation in einem einzelnen Gen gefunden, die bei beiden Jungen vorkam, aber nicht bei ihren Eltern."

Dieselbe Mutation an derselben Stelle im selben Gen, im Gen PACS1.

"Die Wahrscheinlichkeit dafür liegt bei eins zu einer Milliarde, oder noch weniger. Das war wirklich eindeutig. Auch, wenn wir praktisch nichts über das Gen wussten, war klar, dass diese Mutation wahrscheinlich der Grund dafür ist, warum sich beide Patienten so ähnlich sind."

Das Gen spielt offenbar eine Rolle bei der Entwicklung des Gehirns und des Darmtrakts. Außerdem ist klar: Die Eltern haben den Defekt nicht an ihre Kinder vererbt. Es handelt sich um eine neue Mutation. Mithilfe der neuen Sequenziermethoden wollen Forscher die Gendefekte für alle monogenen Krankheiten aufdecken. Wenn Genetiker die Mutationen kennen, können sie ihre Patienten in Zukunft gezielter testen und ihnen schneller eine Diagnose stellen. Vielleicht lassen sich manche Krankheiten irgendwann auch besser behandeln, wenn man den verantwortlichen Gendefekt kennt – und weiß, was er im Körper anrichtet.

Für Siebes Eltern kam das Ergebnis zu spät. Siebe ist jetzt zehn, seine Eltern gehen auf die 40 zu. Ein Baby wollen sie jetzt nicht mehr. Erleichtert sind sie trotzdem: Endlich haben sie eine Antwort bekommen.

"Wir können Siebe jetzt in die Augen schauen und sagen, das ist es. Es gibt keine Fragen mehr."



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