Thema 03.08.2020

COVID-19Warum es so lang dauert, einen Corona-Impfstoff zu entwickelnVon Volkart Wildermuth

Eine Spritze steckt in einem Fläschchen mit der Aufschrift "Coronavirus-Impfstoff" und (picture alliance / Igor Golovniov)Die Impfstoffentwicklung gegen das neuartige Coronavirus läuft weltweit auf Hochtouren (picture alliance / Igor Golovniov)

Noch gibt es gegen das Coronavirus keinen Impfstoff. Die Entwicklung läuft weltweit auf Hochtouren, erste Versuche und klinische Studien sind bereits gestartet. Doch trotz der intensiven Forschung dürfte es noch einige Zeit dauern, bis ein Impfstoff auf den Markt kommt. Wir erklären, woran das liegt.

Ein Impfstoff ist ein medizinischer Trick. Er soll dem Körper vorgaukeln, er sei mit einem aggressiven Erreger wie SARS-CoV-2 infiziert. Gelingt die Täuschung, bildet das Immunsystem spezifische Antikörper und T-Zellen zur Virenabwehr. Impfungen führen so zur Bildung eines Immungedächtnisses: Wenn der gleiche Erreger erneut eine Infektion beginnt, kann das spezifische Immunsystem direkt reagieren und es kommt oft gar nicht mehr zu einer Erkrankung.

Allerdings besteht diese Immunität nicht gegen alle Erreger ein Leben lang. Gerade bei SARS-CoV-2 gibt es Berichte, dass sich Menschen nach einer überstandenen COVID-19-Erkrankung erneut angesteckt haben. Sollte sich das bestätigen, wird die Entwicklung eines effektiven Impfstoffs schwierig.

Coronavirus (Imago/Rob Engelaar/Hollandse Hoogte)Übersicht zum Thema Coronavirus (Imago/Rob Engelaar/Hollandse Hoogte)


Wann kommt ein Impfstoff gegen das Virus?

Normalerweise dauert die Entwicklung eines Impfstoffs viele Jahre. Sie kommt also praktisch immer zu spät für einen aktuellen Ausbruch. Bei COVID-19 soll nun alles viel schneller gehen.

Tatsächlich hat ein Impfstoff des Unternehmens Sinovac in China bereits eine Sonderzulassung für die Rote Armee. Ob er tatsächlich vor SARS-CoV-2 schützt ist offen, die entscheidende Phase 3 Studie zur Wirksamkeit läuft parallel und wird erst in Monaten Ergebnisse liefern. Auch Russland scheint auf diese Strategie zu setzten. Ab dem 10. März soll das medizinische Personal und auch Lehrer mit einem Produkt des Gamaleya Forschungsinstitutes geimpft werden, obwohl zu dem Impfstoff noch nicht einmal Ergebnisse aus Phase 1 und 2 Studien zur Sicherheit und Dosis vorliegen.

Inzwischen haben sechs Impfstoffkandidaten haben mit der entscheidenden – aber auch längsten – Phase der klinischen Prüfung begonnen. Die ersten kleineren Studien zur Sicherheit und Dosisfindung (Phase 1 und 2) haben gezeigt: die unterschiedlichen Impfstoffansätze verursachen nur wenige Nebenwirkungen und lösen die gewünschte Bildung von spezifischen Antikörpern und Immunzellen aus. Ob das für einen Schutz vor COVID-19 ausreicht, wird sich in den Phase 3 Studien zeigen. Viele Tausend Probanden werden geimpft um im Verlauf von Monaten nachzuweisen, ob sie im Vergleich zu einer Kontrollgruppe tatsächlich besser vor einer Ansteckung geschützt sind.

Drei unterschiedliche chinesische Impfstoffe befinden sich in Phase 3 Studien. Alle beruhen auf inaktivierten SARS-CoV-2 Viren. Der Impfstoff, den die Universität Oxford und das Pharmaunternehmen AstraZeneca entwickeln, besteht aus einem ungefährlichen Schimpansen-Schnupfenvirus, der Anteile des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 enthält. Auch der relativ neue Ansatz, mit Erbsubstanz zu impfen wird schon in Phase 3 Studien erprobt. Sowohl das US-Unternehmen Moderna und die Kooperation der Mainzer Firma BioNTech mit dem Pharmaunternehmen Pfizer und Fosun haben einen RNA Impfstoff entwickelt. Einen etwas anderen Ansatz verfolgt das Murdoch Children Research Institut in Australien. In einer Phase 3 Studie prüft es, ob der Tuberkuloseimpfstoff BCG sozusagen als Nebeneffekt auch einen gewissen Schutz vor COVID-19 vermittelt.

Die Wirksamkeit eines Impfstoffes lässt sich nur dort nachweisen, wo der Erreger auch tatsächlich verbreitet ist. Deshalb finden die Phase-3-Studie meist nicht nur im Heimatland der jeweiligen Firma statt, sondern auch dort, wo sich COVID-19 aktuell besonders aktiv ist, also in den USA, in Brasilien, Argentinien und Südafrika.

Aktuell zählt die Weltgesundheitsorganisation über 160 Impfstoffprojekte, von denen 23 mit klinischen Studien begonnen haben. Die WHO hofft, dass noch dieses Jahr hunderte Millionen Dosen eines Impfstoffs zur Verfügung stehen und nächstens Jahr zwei Milliarden Dosen produziert werden können. Gerade weil viele, sehr unterschiedliche Impfstoffkandidaten parallel entwickelt werden, steigt die Chance, dass einer oder mehrere sich als effektiv erweisen. In Deutschland sind sieben Firmen an der Forschung an COVID-19-Impfstoffen beteiligt, so der Verband der forschenden Pharma-Unternehmen. Prof. Klaus Cichutek, Präsident des für Impfstoffe zuständigen Paul-Ehrlich-Institutes, sagte dem "Mannheimer Morgen", er gehe davon aus, dass Ende 2020 konkret über die Zulassung eines Impfstoffs gesprochen würde. Die Europäische Arzneimittel Agentur EMA rechnet mit einer Zulassung im Frühjahr 2021, wenn alles optimal läuft.

Obwohl noch kein Nachweis einer Wirkung vorliegt, haben Deutschland, Frankreich, Italien und die Niederlande einen Vertrag mit AstraZeneca über 400 Millionen Impfstoffdosen abgeschlossen. Schon zuvor hatten die USA 300 Millionen, Großbritannien 100 Millionen Impfdosen reserviert. Die Bundesregierung hat sich zu dem ungewöhnlichen Schritt entschlossen, sich mit 300 Millionen Euro am Tübinger Unternehme CureVac zu beteiligen. Auch bei anderen Impfstoffherstellern haben verschiedene Staaten Vorbestellungen aufgegeben.

Auf mehreren großen Geberkonferenz der EU-Kommission wurden 13,5 Milliarden Euro für die Entwicklung vor allem von Impfstoffen gesammelt. Damit soll sichergestellt werden, dass ein Impfstoff als globales öffentliches Gut gilt, das nach Bedarf und nicht nach Finanzkraft verteilt wird. Ein Teil des Geldes geht an die Impfallianz Gavi, die Impfprogramme in ärmeren Ländern organisiert. Gavi hat ebenfalls Verträge mit AstraZeneca abgeschlossen.

Das Foto zeigt eine Spritze und im Hintergrund den Schriftzug COVID-19 (Ulrich Baumgarten/dpa) (Ulrich Baumgarten/dpa)Milliarden von Geberkonferenz - Wie kann ein COVID-19-Impfstoff gerecht verteilt werden?
Die Impfallianz GAVI will Milliardenhilfen für klassische Impfprogramme einwerben – etwa gegen Masern, Kinderlähmung und Typhus, die zum Teil wegen der Corona-Pandemie ausgesetzt wurden. Ein Teil des Geldes soll auch dazu dienen, einen möglichen COVID-19-Impfstoff gerecht zu verteilen.

Wer arbeitet aktuell an der Impfstoff-Suche? Und wie weit sind diese Projekte schon gekommen?

Noch nie wurden so schnell Impfstoffe entwickelt wie im Rahmen von COVID-19. Nur zehn Wochen, nachdem die genetische Sequenz von SARS-CoV-2 bekannt wurde, startete die erste Phase-I-Studie. Das war nur möglich, weil die meisten Impfstoffkandidaten auf bereits vorab für andere Erreger etablierte Plattformen zurückgehen. Im Grunde wurden jeweils bestehende Impfstoffe durch den Austausch kurzer genetischer Sequenzen auf SARS-CoV-2 umgepolt. Die Zeitschrift "nature reviews drug discovery" hat Informationen über alle bekannten COVID-19 Impfstoffe gesammelt.

Eine Mitarbeiterin von Biontech steht im Labor des Unternehmens.  (Stefan Albrecht/Biontech) (Stefan Albrecht/Biontech)Was hinter BioNTech steckt
Das Paul-Ehrlich-Institut hat dem Biotechnologieunternehmen BioNTech grünes Licht gegeben, einen Impfstoffkandidaten gegen das Coronavirus zu testen. Wer steckt hinter dem Mainzer Unternehmen und wie funktioniert der Impfstofftest?

Weltweit sind über 100 Unternehmen, Universitäten und Institute beteiligt. Für Unternehmen ist dieses Gebiet riskant. Als das SARS-Virus nach gut einem Jahr verschwand, interessierte sich niemand mehr für die Impfstoffe. Außerdem werden viele Impfdosen in armen Ländern benötigt. Wenn die einzelne Dosis zu viel kostet, werden große Teile der Weltbevölkerung keinen Zugang zur Impfung haben. Deshalb wird über neue Modelle der Finanzierung von Impfungen nachgedacht. Es ist offen, ob sich das Geschäft lohnt - und welcher Impfstoff am Ende den besten Schutz bieten wird. 

Warum dauert die Impfstoffentwicklung so lang? Wie ist das übliche Vorgehen?

Die Impfstoffentwicklung lässt sich in sechs Etappen gliedern. 

1. Reagenzglas und Computer: Wahl des Impfziels und des Impfstofftypen

Zu Beginn steht die Untersuchung der Biologie des Erregers: Welcher seiner Bestandteile ist besonders wichtig, wo also kann die Immunantwort effektiv ansetzen? Früher dauerten diese Experimente Jahre. Bei SARS-CoV-2 war die genetische Sequenz schnell verfügbar. Von Impfstoffen gegen die nah verwandten Viren SARS und MERS war bekannt, dass es vor allem auf das Spike-Protein ankommen, das Coronaviren die typischen Kronen-Zacken im elektronenmikroskopischen Bild verleiht. Bei den meisten Impfstoffkandidaten wurde das entsprechende Spike-Gen in vorab etablierte Impfsysteme integriert. 

2. Tierversuche: Wirkt der Impfstoff?

Infektionsversuche an Tieren können nicht nur die Wirksamkeit eines Impfstoffs zeigen. Sie sind auch wichtig, weil manche Impfstoffkandidaten paradoxe Reaktionen auslösen können. Sie schützen nicht vor der Erkrankung, sondern verschlimmern sogar ihren Verlauf. Theoretisch ist das auch bei SARS-CoV-2-Impfstoffen möglich. Deshalb sind Tierversuche ein wichtiger Schritt in der Entwicklung. Eine erste Studie aus China zeigt aber, dass in Makaken COVID-19 keine paradoxe Reaktion auslöst, sondern die Affen vor einer Ansteckung mit SARS-CoV-2 schützen kann. Neben Affen nutzen die Forscher auch Frettchen, die auf Atemwegsinfektionen ähnlich reagieren wie Menschen und genetisch veränderte Mäuse. 

Ein Frettchen, Versuchstier in einem Labor in St. Petersburg, März 2018 (imago / TASS / Peter Kovalev) (imago / TASS / Peter Kovalev)Tierversuche und ihre Aussagekraft 
Im Kampf gegen COVID-19 halten viele Forscher Tierversuche für notwendig. Etliche sind schon durchgeführt worden. Aber wie aussagekräftig sind Experimente an Frettchen, Mäusen und Rhesusaffen auf dem Weg zu Medikamenten und einem Impfstoff gegen das Coronavirus? Die wichtigsten Antworten.

3. Klinische Studien - Phase I: Ist der Impfstoff sicher?

Unter dem Druck der Pandemie beginnen einige Unternehmen klinische Studien schon vor Abschluss der Tierversuche. Alle Studien am Menschen müssen von den Behörden genehmigt werden. Die experimentellen Impfstoffe werden für den Einsatz bei Menschen unter besonders reinen und sterilen Bedingungen hergestellt. Die erste Phase der klinischen Prüfung soll größere Sicherheitsrisiken aufdecken. Dazu erhalten zwischen 20 und 80 gesunde Freiwillige unterschiedliche Dosen des Impfstoffs. Es geht allein um kurzfristige Nebenwirkungen. Ob der Impfstoff tatsächlich schützt, lässt sich in dieser Phase noch nicht sagen. Als erste hat die Firma Modena am 16. März mit einer Phase-I-Studie ihres RNA basierten COVID-19-Impfstoffs begonnen. Inzwischen laufen mehrere Phase-I-Studien. Auch der Impfstoff des Mainzer Unternehmers BioNTech wird in Deutschland und den USA getestet. 

4. Klinische Studien - Phase II/III: Schützt der Impfstoff?

Phase III ist die entscheidende Phase in der Impfstoffentwicklung. Der Impfstoff wird Hunderten oder Tausenden von Personen gegeben, die sich mit dem Erreger infizieren könnten. Die Zahl der Teilnehmer solcher klinischen Studien muss so groß sein, damit das Ergebnis die Wirksamkeit eines Impfstoffes statistisch abgesichert belegen kann. Das heißt: Je geringer das Infektionsrisiko, umso mehr Personen müssen an der klinischen Studie teilnehmen. Deshalb suchen die Impfstoffentwickler nach Regionen, in denen auch in den nächsten Monaten ein hohes Infektionsrisiko zu erwarten ist. Europa kommt dafür derzeit nicht in Frage. Dort gibt es derzeit zu wenig Infektionen. Besser geeignet sind Länder wie Brasilien oder einige Bundesstaaten der USA. Der Impfstoff, der von der Universität Oxford und AstraZeneca entwickelt wurde, sollte zunächst in Großbritannien getestet werden. Aber weil auch dort die Infektionszahlen sinken, findet eine großangelegte Phase-3-Studie jetzt in Brasilien statt. Der Impfstoff mit inaktivierten Viren von der chinesischen Firma Sinopharm wird in den Vereinigten Arabischen Emiraten getestet.

Nach einigen Monaten wird verglichen: Haben sich in der Impfgruppe tatsächlich weniger infiziert als in der Kontrollgruppe? Solch große klinischen Studien sind teuer und langwierig. Hier scheitern aber auch viele Impfstoffkandidaten. Für die Pharmaunternehmen besteht also ein hohes finanzielles Risiko.

Im Rahmen von COVID-19 werden mehrere Abkürzungen diskutiert. Wahrscheinlich werden Studien parallel ablaufen und flexibel an die Ergebnisse angepasst werden. Darüber hinaus könnte man eine kleine Zahl von Freiwilligen gezielt mit SARS-CoV-2 infizieren. So ließe sich die Wirksamkeit schneller absetzen. Allerdings besteht auch bei jungen, gesunden Freiwilligen das Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs, wenn die Impfung nicht funktioniert. Ob solche Studien zugelassen werden, ist noch fraglich.

5. Zulassung: Sind die Daten verlässlich?

Wenn alle Daten vorliegen, beantragen die Unternehmen eine Zulassung bei den Behörden. Um das zu beschleunigen, arbeiten die Behörden verschiedener Länder eng mit den Herstellern von COVID-19-Impfstoffen zusammen und begutachten vorläufige Ergebnisse, noch während die Studien laufen. In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut in Frankfurt für Impfstoffe zuständig. Mit einer Zulassung eines COVID-19-Impfstoffs wird frühestens in einem Jahr gerechnet. Unter besonderen Umständen können die Behörden eine vorläufige Notfall-Zulassung für besondere Gruppen erteilen, zum Beispiel für medizinisches Personal. 

6. Produktion: Wie viel ist zu welchem Preis verfügbar?

Schon vor der Zulassung beginnen die Unternehmen damit, Fabriken für die Massenproduktion ihres Impfstoffs aufzubauen. Die größten Kapazitäten bestehen für den Grippeimpfstoff. Leider scheint es so zu sein, dass sich das Grippevirus nicht für einen COVID-19-Impfstoff "umnutzen" lässt. Dank der Revolution in der Gentechnik gelten DNA- und RNA-Impfstoffe als vergleichsweise einfach zu produzieren. Allerdings müssen auch sie pharmakologisch aufbereitet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass sich von einem einzelnen Impfstofftyp schnell genug herstellen lässt, um den globalen Bedarf zu decken. Deshalb ist es wichtig, mehrere Kandidaten bis zur Zulassung voranzubringen.

Ein Arzt impft am 13.11.2019 einen Patienten  (dpa / picture alliance / Robert Guenther) (dpa / picture alliance / Robert Guenther)Welche Pharmafirmen sich am Corona-Abwehrkampf beteiligen 
Die Spekulationen um ein angebliches Angebot der US-Regierung an die Impfstoff-Firma CureVac zeigen: Das Rennen um medikamentöse Abhilfe für das Coronavirus und Covid-19 läuft. Und wird im Zweifel mit harten Bandagen geführt. CureVac ist nur eins von mehreren beteiligten.

Welche verschiedenen Impfstoff-Kandidaten gibt es und wie wirken sie?

Impfstoffkandidaten gegen das neue Coronavirus SARS-CoV2 lassen sich in drei Gruppen einteilen:

1. Impfstoffe aus Vireneinweiß: Das Spike-Protein des neuen Coronavirus wird in der Zellkultur von Bakterien produziert, gereinigt und mit einem Wirkverstärker als Impfstoff verwendet. Nach dieser Methode funktionieren zum Beispiel einige Grippeimpfstoffe oder auch die Tetanusimpfung. Das US-Unternehmen Novavax und Forscher der Universität von Queensland in Australien setzen auf diese Strategie. Martin Bachmann aus Bern hat einen Spikeabschnitt mit einem anderen Viruseiweiß kombiniert, dass sich selbstständig zu virenähnlichen Partikeln zusammensetzt. So will er eine starke Immunantwort auslösen.

2. Impfstoffe mit Vektorviren: Ausgangspunkt hier sind im Grunde harmlose Viren, die mit dem SARS-CoV-2 Spike Protein sozusagen verkleidet werden. Das chinesische Unternehmen CanSino Biologics setzt hier auf einen harmlosen Schnupfenerreger. Allerdings sind viele Menschen bereits immun gegen diese Erreger. Das könnte die Wirksamkeit des Impfstoffs untergraben. Das englische Jenner Institut aus Oxford verwendet in Kooperation mit dem Unternehmen AstreZeneca deshalb in einer ähnlichen Strategie Schnupfenerreger aus Schimpansen. Das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung setzt auf das etablierte Impfvirus Vaccinia, auf dessen Grundlage es bereits Impfstoffkandidaten gegen SARS und MERS entwickelt hat. Der neue SARS-CoV-2 Impfstoff wurde in Dessau hergestellt und soll im Herbst in einer Phase 1 Studie erprobt werden.

Andere Forscher arbeiten mit einem abgeschwächten Impfstamm des Masernvirus oder dem Atemwegserreger RSV. In das Erbgut der Vektorviren bauen die Forscher das Gen für das Spike-Protein des neuen Coronavirus ein. Das Immunsystem reagiert auf diese Verkleidung, auf die Hüllproteine des Erregers, und bildet Antikörper, die – hoffentlich – vor ihm schützen. Neben der Universität Marburg gehen auch das amerikanische Pharmaunternehmen Janssen und Wissenschaftler der Universität Oxford diesen Weg.

3. Impfstoffe aus Erbsubstanz: Diese Methode ist ganz neu und wird neben Moderna und Inovio aus den USA auch vom Mainzer Unternehmen BioNTech in Kooperation mit Pfizer und dem Unternehmen CureVac in Tübingen vorangetrieben. BioNTech und CureVac verwenden jeweils RNA Moleküle mit der genetischen Bauanleitung für das Spike-Protein. Um sie zu stabilisieren werden sie modifiziert und in Lipidnanopartikel verpackt. Die Idee dahinter: Die Schnipsel der Virus-RNA werden nach der Impfung von den Muskelzellen aufgenommen und die fangen an, Spike-Proteine zu bilden und ins Blut auszuscheiden. Obwohl das Eiweiß im Körper gebildet wird, erkennt es das Immunsystem als Fremdkörper und bildet – hoffentlich – schützende Antikörper.

Mit diesem Konzept werden in der Medizin schon länger Hoffnungen verknüpft, aber es gab auch bereits zahlreiche Rückschläge. Einen zugelassenen RNA-Impfstoff gibt es bisher nicht. Deshalb äußern sich einige Experten skeptisch über dieses Konzept. Die Entwickler aber sind überzeugt, dass sie die Anfangsschwierigkeiten überwunden haben und konnten am Aktienmarkt und aus staatlicher Förderung viel Geld einsammeln.

Wird ein möglicher Impfstoff langfristig vor einer Covid-19-Infektion schützen?

Ergebnisse mehrerer Teams zeigen, dass die Zahl der neutralisierenden Antikörper, mit denen das Immunsystem die Viren bekämpft, nach einigen Monaten deutlich sinkt. Vor allem Infizierte ohne oder mit nur geringen Krankheitssymptomen besitzen dann kaum noch schützende Antikörper. Das heißt aber nicht, dass sie dem Virus schutzlos ausgesetzt sind, denn eine wichtige Rolle beim Immunschutz spielen bestimmte T-Zellen. Sie erinnern sich an eine frühere Infektion oder eine Impfung und lenken das Immunsystem auf das Virus. Wie gut die Immunität nach Monaten oder Jahren noch ist, dazu gibt es derzeit keine verlässlichen Informationen. Das Virus ist noch zu neu, um das beurteilen zu können.

Warum wird auch ein Tuberkuloseimpfstoff geprüft?

An der Medizinischen Hochschule Hannover wird ab dem 25.05.2020 ein Tuberkulose-Impfstoff auf die Wirkung gegen den Corona-Erreger getestet. 

Aktuellen Statistiken zufolge verläuft COVID-19 in Ländern milder, in denen eine Tuberkulose-Impfung Standard ist. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass das angeborene Immunsystem sich mit der BCG-Tuberkulose-Impfung auch auf weitere Infektionen vorbereitet - und somit auch gegen SARS-CoV-2 wirksam sein könnte.

Die Ergebnisse werden voraussichtlich in einem halben Jahr, also Ende 2020 vorliegen.

Eine Computerillustration zeigt den Tuberkulose-Erreger und das davon betroffene Lungengewebe. (imago/Science Photo Library/Kateryna Kon) (imago/Science Photo Library/Kateryna Kon)Covid-19: Tuberkulose-Impfstoff könnte helfen 
Nachdem man herausgefunden hat, dass in Ländern, in denen eine Tuberkulose-Impfung Standard ist, COVID-19 milder verläuft, prüft man jetzt die Wirksamkeit des Tuberkulose-Impfstoffs gegen den Coronavirus.

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(Redaktion: Volkart Wildermuth, Olivia Gerstenberger, Isabelle Klein)

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